《斗破苍穹》主要演员及角色介绍如下：
萧炎由吴磊饰演。他饰演的药尘徒弟萧炎，是一位资质卓越的少年天才，10岁成为斗者，后因家族变故踏上复仇之路。吴磊1999年生于上海，童星出身，代表作包括《琅琊榜》《神雕侠侣》等，曾获中国电视剧飞天奖少儿电视剧二等奖，以正能量形象广受关注。
药尘由陈楚河饰演。他饰演的药圣药尘是星陨阁阁主，曾为斗气大陆第一高手，因弟子背叛而隐匿。陈楚河1978年生于台北，代表作有《命中注定我爱你》《天涯明月刀》，曾获乐视盛典港台最受欢迎男演员奖，擅长演绎隐忍与重生的角色。
纳兰嫣然由刘美彤饰演。她饰演的纳兰家族长女传人，与萧炎指腹为婚却因家族败落悔婚，后试图挽回。刘美彤毕业于上海戏剧学院，参演过《如懿传》《那小子真酷》，以古典气质与角色傲气形成反差。
小医仙由李沁饰演。她饰演的萧炎伙伴天生厄难毒体，以食毒修炼，性格乐观真善美。李沁1990年生于苏州，因《红楼梦》少年薛宝钗出道，代表作包括《建党伟业》《白鹿原》，曾获大众电影百花奖最佳新人奖提名。
萧薰儿由林允饰演。她饰演的古族少女是萧炎儿时玩伴，背负查询陀舍古帝玉的秘密任务。林允1996年生于湖州，凭借《美人鱼》女主角成名，影片票房破33亿，后参演《爵迹》《西游伏妖篇》，获华鼎奖最佳新锐演员奖。
美杜莎由辛芷蕾饰演。她饰演的蛇人国女王进化为七彩吞天蟒后被萧炎收养，性格性感火辣且气场强大。辛芷蕾2011年出道，代表作包括《画皮》《长江图》，在《如懿传》中饰演金玉妍，擅长演绎复杂多面的女性角色。
